Myofibrilläre Myopathie (MFM)

Geschichte der Myofibrillären Myopathien

Der Begriff „Myofibrilläre Myopathien“, abgekürzt „MFM“, wurde 1996 von Prof. Dr. Andrew Engel an der Mayo Klinik in Rochester in den USA eingeführt. Er bezeichnet eine Gruppe von seltenen erblichen Muskelerkrankungen, die durch bestimmte und nur mit einem Mikroskop sichtbare Veränderungen in Muskelfasern definiert sind (siehe Abbildung S. X). Einerseits zeigt sich eine Schädigung von Myofibrillen, aus der sich der Name ableitet. Myofibrillen sind strangförmige funktionelle Einheiten in Muskelfasern, die bei Aktivierung des Muskels durch Verkürzung die Muskelkraft erzeugen. Eine Muskelfaser kann mehr als 2000 Myofibrillen enthalten, die wiederum aus einer Aneinanderreihung von Tausenden gleichförmiger Untereinheiten – den Sarkomeren – bestehen. In den Sarkomeren gibt es wiederum eine Region, in der das wichtige Protein Aktin verankert wird. Diese nennt sich Z-Scheibe und gerade hier kommt es bei den MFM zu Störungen des normalen Aufbaus. Darüber hinaus finden sich in krankhaft veränderten Muskelfasern Bereiche mit Verklumpungen von Proteinen (Fachbegriff „Proteinaggregate“). 

Die Namensgebung und Abgrenzung dieser damals „neuen“ Krankheitsgruppe der MFM von anderen erblichen und autoimmunen Muskelerkrankungen erfolgte seinerzeit allein durch die typischen Befunde in der Muskelbiopsie, bevor die genetischen Untersuchungen ihren zentralen Platz in der Diagnostik einnahmen. Ein sehr wichtiger Schritt für die Identifikation von MFM-Krankheitsgenen war die bereits von Prof. Engel beschriebene Beobachtung, dass sich bestimmte Eiweiße (Proteine) in den Proteinaggregaten in MFM-Muskelproben nachweisen lassen. Zwei dieser Proteine sind alphaB-Crystallin und Desmin. In den Genen, die für die Herstellung dieser beiden Proteine verantwortlich sind, wurden 1996 bzw. 1998 die ersten MFM-verursachenden Gendefekte von einer französischen und einer amerikanischen Arbeitsgruppe beschrieben. Einige Jahre später wurde in Deutschland eine Mutation im Filamin-C-Gen als Ursache einer weiteren neuen MFM-Unterform identifiziert. 

Mittlerweile kennen wir etwa 18 verschiedene MFM-Krankheitsgene. Diese kodieren Proteine, die entweder für die Struktur der Myofibrillen – insbesondere der Z-Scheiben – wichtig sind oder eine Rolle beim Abbau, der Qualitätskontrolle und der Erneuerung von Proteinen spielen. Es ist üblich, dass für die Bezeichnung einer MFM-Unterform der Proteinname mit einem angehängten -opathie (als Hinweis auf eine Erkrankung) verwendet wird. Beispiele sind die Desminopathie als Bezeichnung für eine MFM durch Mutation des Desmin-Proteins oder die Filaminopathie bei krankheitsverursachender Veränderung des Filamin-C-Proteins. 
 

Symptome bei Myofibrillärer Myopathie

Die zuerst auftretenden Symptome bei einer Myofibrillären Myopathie sind variabel und abhängig vom zugrundeliegenden krankheitsauslösenden Gendefekt. Bei der großen Mehrzahl der betroffenen Patienten und Patientinnen manifestiert sich die Erkrankung im frühen, mittleren oder späten Erwachsenenalter mit einer langsam fortschreitenden, schmerzlosen Schwäche und Verschmächtigung (Atrophie) der Skelettmuskulatur, die zumeist im Bereich der Beine beginnt. Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter sind ausgesprochen selten und kamen bisher nur im Zusammenhang mit einigen wenigen MFM-Gendefekten (siehe unten) vor. Bei einem Teil der Patienten tritt die Muskelschwäche zuerst im Bereich der Unterschenkelmuskulatur auf („distaler“ Befall der Muskulatur); bei dem anderen Teil der Patienten manifestiert sich die Muskelschwäche zuerst in der Beckengürtel- und Oberschenkelmuskulatur („proximaler“ Befall der Muskulatur). Alle genannten Formen der Muskelschwäche führen in der Regel zu Problemen, die das Gehen zunehmend einschränken. Im weiteren Verlauf der Erkrankung können die Muskelschwäche und die Atrophie auch weitere Muskelgruppen befallen. Bei den Patienten mit einem zuerst distalen Befall sind das typischerweise die Unterarm- und Handmuskulatur, bei Patienten mit einem proximalen Befall hingegen die Schultergürtel- und Oberarmmuskulatur. In späten Stadien der Erkrankung können, müssen aber nicht (!), nahezu alle Gruppen der Skelettmuskulatur Funktionseinschränkungen aufweisen. Durch eine Schwäche der Schultergürtel- und Rumpfmuskulatur kann es sekundär auch zu einer Einschränkung der Atemfunktion kommen, was ab einer gewissen Ausprägung einer speziellen Therapie bedarf. Störungen der Sensibilität wie auch eine ausgeprägte Schmerzproblematik sind keine typischen Symptome in den frühen und mittleren Krankheitsstadien einer MFM.

Neben der Skelettmuskulatur können bei einzelnen MFM-Unterformen auch andere Organsysteme vom Krankheitsprozess mitbetroffen sein. Von ganz besonderer Bedeutung ist hier eine mögliche Miterkrankung der Herzmuskulatur, die sich z.B. in Form von Herzrhythmusstörungen oder einer eingeschränkten Pumpfunktion des Herzens manifestieren kann. Eine Mitbeteiligung des Herzens bestimmt häufig in entscheidender Weise den individuellen Krankheitsverlauf, die Therapie und auch die Prognose für einen Patienten mit einer MFM. Besonders häufig findet sich eine Miterkrankung des Herzens bei den MFM-Patienten, deren Erkrankung durch Mutationen in den für Desmin-, alphaB-Crystallin-, Filamin-C-, BAG-3-, oder ZASP-kodierenden Genen hervorgerufen wird.

Bei einigen sehr selten vorkommenden MFM-Unterformen kann eine sehr typische Kombination der beschriebenen Muskelveränderungen mit anderen Organmanifestationen auftreten. Beispiele hierfür sind die Plectin- und VCP-assoziierten MFM. Bei der Plectinopathie manifestiert sich die Grunderkrankung bereits direkt nach der Geburt mit einer Hauterkrankung, die durch eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber mechanischer Belastung gekennzeichnet ist. Bei der VCP-Erkrankung können zusätzlich zur Muskulatur auch das zentrale Nervensystem (Entwicklung einer Demenz) wie auch die Knochen (Paget-Erkrankung) miterkranken.

Forschung zur Myofibrillären Myopathie